噴霧干燥機影響宿主細胞
! !"#基因表達調控有哪些類型？ ! !$#基因表達調控的特點是什么？ ! !%#以乳糖操縱子和色氨酸操縱子為例說明原核生物基因表達的特點。 ! !&#真核基因表達調控的特點是什么？ ! !’#何謂順式作用元件和反式作用因子？（宋惠萍） 第十六章 !癌基因、抑癌基因與生長因子 !!本章教學要求 !! "細胞癌基因、抑癌基因、生長因子的基本概念 !! "癌基因活化機制 !! "抑癌基因失活機制 !!正常情況下，機體細胞的生長（ "#$%&’）、增殖（ (#$)*+,#-&*$.）和分化（ /*++,#,.&*-&*$.）在多種因素的調控下有條不紊地進行。細胞的正常生長與增殖主要受具有正、負調節信號的兩大類基因表達產物的調控。正調節信號促進細胞生長和增殖，并阻止其發生終末分化；負調節信號抑制細胞增殖、促進分化、成熟和衰老，最后凋亡（-($(&$0*0）。負調節信號以抑癌基因（&12$# 01((#,00$# ",.,）及其編碼的蛋白質為代表，正調節信號以癌基因（$.3$",.,或 3-.3,# ",.,）及其表達產物為代表。一些癌基因編碼的類生長因子多肽及其受體分子可通過細胞內信號轉導系統刺激細胞增殖和分化。當體細胞因調控失衡獲得自主生長能力時，細胞便持續地分裂與增殖，導致惡變（3-.3,#-&*$.）而成為腫瘤細胞。然而，惡性腫瘤的發生機制至今尚未完全明了，目前比較一致的看法是：它的發生是多因素、多階段、多基因參與和長期發展結果的積累，與癌基因激活、抑癌基因的失活和多種生長因子的參與密切相關。
從名稱上來看，抑癌基因似乎總是與癌基因的功能相拮抗，但事實上，這兩種基因的功能在癌癥的發生中是相互協調的。當這兩類基因中任何一種或它們共同發生變化，即有可能引起細胞生長和增殖失控而導致腫瘤的發生。 !!目前，癌基因已成為細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學和腫瘤發生學等學科的研究熱點，也構筑了這一多學科協同研究的交叉研究領域，并且越來越多的實驗研究和臨床資料表明，抑癌基因、癌基因和生長因子等在腫瘤發生、發展、轉移及轉歸的過程中起著重要的作用。第一節 !癌!基!因一、病毒癌基因和細胞癌基因 !!（一）概念 !!病毒（4*#10）是一類體積微小、能透過濾菌器，只能在活細胞內生長、增殖的非細胞形態微生物，其化學本質是某種類型的核酸（567或 867）。無論是 867病毒還是 567病毒感染細胞后，其遺傳物質均有可能整合于染色體，改變細胞原有蛋白質的表達譜或噴霧干燥機影響宿主細胞某些基因的表達，引起細胞調控的紊亂而誘導腫瘤的發生。 9:9;年 <,=&$.>*#10），即 5$10肉瘤病毒（5$10 0-#3$2->*#10，5?4），并證明該雞肉瘤濾液可誘發新的腫瘤，推測 5?4是誘發雞肉瘤的原因。當時， 5$10雖對 5?4如何引起腫瘤并不清楚，但因開創了病毒與腫瘤發生關系的研究而獲得了 9:@@年諾貝爾醫學與生理學獎。隨后，這個推測通過 ?&,>,. A-#&*.的溫度敏感突變株 &05?4的轉化實驗、 <,&,# 4$"&的轉化缺陷株 &/5?4基因缺失研究而得到證實。將 5?4中一段能誘導腫瘤發生及細胞轉化的有關核苷酸序列命名為病毒肉瘤基因（4 0#3），大大激發了科學家對癌基因的研究熱情。 !!癌基因就是具有增加癌源性或轉化潛能，在一定條件下導致其編碼區或調節區域遺傳性狀發生改變 #"!第三篇 0遺傳信息的傳遞的基因。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內誘發腫瘤并在體外引起細胞轉化的基因，即病毒癌基因（!"#$% &’(&)*’*，+ &’(）；另一類是存在于細胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達狀態，對維持細胞正常功能具有重要作用，當受到致癌因素作用被活化而導致細胞惡變的基因，即原癌基因（,#&-&&’(&)*’*，,#& &’(）或稱細胞癌基因（(*%%.%$# &’(&)*’*，/ &’(）。 00癌基因的名稱一般由 1個小寫字母（斜體字）表示，這通常源于它們的首次發現，有時這 1個編碼字母后面跟一個為 !"#$和 !"#%兩類。 !"#$是甲狀腺激素受體的病毒類似物， !"#%是表皮生長因子受體的同源類似物。
00（二）病毒癌基因和對應原癌基因的比較 00用標記的病毒癌基因為探針，可在人、哺乳類等脊椎動物基因組中檢測到與病毒癌基因同源的序列，即原癌基因。這些原癌基因的限制性表達產物具有促進細胞生長、增殖、分化和發育等生理功能，屬于正常的調節基因。細胞原癌基因外顯子序列在進化上極為保守，被稱為持家基因，說明這類基因的表達產物在生命活動中是必需的。當其受到某些化學、物理或生物性等因素刺激，原癌基因結構、數量等改變而被激活后才能使細胞發生惡性轉化。 00病毒癌基因和與其相對應的原癌基因比較，有序列的同源性別： 0 067病毒癌基因無內含子，而原癌基因通常有內含子或插入序列。 0 087病毒癌基因較原癌基因有較強的轉化細胞功能，其原因在于病毒癌基因與同源的原癌基因在外顯子序列中存在著微小的差別。 0 017病毒癌基因常會出現堿基取代或堿基缺失等突變，而原癌基因則較少發現這類突變。 0 097病毒癌基因通常丟失了原癌基因兩端的某些調控序列，而在病毒高效啟動子作用下有較高的轉錄活性。 00（三）癌基因的分類 00目前已發現的原癌基因有百余種，普遍存在于生物細胞中，依據其基因結構與功能特點可將大部分原癌基因歸于以下幾個家因， &"’是最早被發現的癌基因。其表達產物的氨基酸序列具有較高同源性和酪氨酸蛋白激酶活性以及同細胞膜結合的性質，定位于胞膜內側或跨膜分布。 0 087 "(&家族：包括 1類密切相關的成員，即 3 "(&、4 "(&及 5 "(&。雖其核苷酸序列的同源性較少，但編碼蛋白質的相對分子質量均為 86 :::，即 ,86。其表達產物多屬傳遞信導）。 0 017 .-’家族：包括 ’ .-’、6 .-’、5 .-’、*1&、.-#、&/7等基因，其表達產物定位于細胞核內，為 @A>結合蛋白類，或為轉錄調控中的反式作用因子，有直接的調節其他基因轉錄的作用。 0 097 &7&家族：目前認為 &7&基因僅有一個成員。其表達產物與血小板衍生生長因子（ ,%$-*%*-B*#"!*B )#&C-3 D$(-&#，=@;E）結構相似，可促進間葉組織的細胞增殖。 0 0F7 !"#家族：包括 !"# $、!"# %、*.&、.(&、2"/等基因，其表達產物是生長因子和蛋白激酶類。 0 0G7 .-#家族：包括 .-#和 .-# !2&復合物等基因，其表達產物為核內轉錄調節因子，能與 @A>結合。 00根據表達產物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類： 0 067蛋白激酶類 00（6）跨膜生長因子受體，包括 !"#%、*.&、/72、0!8（!"# 8、39: 8）、"!2、&!(等基因。 00（8）膜結合的酪氨酸蛋白激酶，包括 &"’、(#)、*!&、*+"、*,&、*-.、/’/、)’/、)-0、"1&、2/)和 -!&等基因。 00（1）可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括 .!2、2"/等基因。 00（9）胞質絲氨酸 H蘇氨酸蛋白激酶，包括 "(*（.7)、.;2）.1&、’12、,) 6等基因。 00（F）非蛋白激酶受體，包括 .(&、!"#等基因。
（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成員的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生長因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）與轉化生長因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成員的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；類胰島素生長因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并發現某些造血生長因子也具有使細胞轉化的潛能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬細胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它們均在逆轉錄病毒整合試驗中被發現。 !!（二）生長因子受體類 !!某些原癌基因的表達產物為跨膜受體，主要有兩類：一為酪氨酸蛋白激酶類受體，另一類為非酪氨酸蛋白激酶受體。酪氨酸蛋白激酶類受體在接受胞外生長刺激信號后，發生變構，并激活其胞內區的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生長信號在胞內的傳遞而促進細胞的轉化。非酪氨酸蛋白激酶受體在接受胞外信號刺激后，可與胞內的非受體型酪氨酸蛋白激酶結合，從而發揮其促進細胞轉化的作用。編碼具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生長因子受體的原癌基因有 4"56（編碼 E%6受體）、% $#+（編碼 6%6受體）、.+$（編碼 ’<%6受體）、 )"7（編碼 M%6受體）、+4)（編碼 7%6受體類似物）；編碼非蛋白激酶受體的原癌基因有 +89（編碼血小板生成素受體）和 +#$（編碼血管緊張素受體）等。 !!（三）胞內信號轉導蛋白類 !!當胞外生長因子與膜受體結合后，通過胞內一系列轉導體（ +.)0;:*-1.）將生長信號傳遞到胞質內、核內，引起一系列相關基因的表達而促進細胞增殖。某些癌基因編碼參與信號轉導激酶級聯反應過程的信號傳遞蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表達產物是小 %蛋白，參與細胞增殖信號在細胞內轉導過程；另一些原癌基因表達與細胞增殖信號轉導相關的胞內蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等編碼絲氨酸 N蘇氨酸蛋白激酶、 #59、$"*編碼非受體性酪氨酸蛋白激酶、 *"7則編碼磷脂酶等。 !!（四）核內轉錄因子 !!當胞外生長信號傳入胞內，最終將導致一系列有關基因的表達，這些基因的表達將由信號轉導過程中 #"!第三篇 %遺傳信息的傳遞所活化的轉錄因子決定，而部分轉錄因子亦可被活化為癌蛋白。某些癌基因編碼與基因調控序列結合，并調節轉錄的反式作用因子，其表達產物定位于細胞核，在生長因子調控細胞增殖的過程中起重要的作用。
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