小型噴霧干燥機裂和分化有重要
受體、信號轉導途徑中的各種蛋白、各種反式作用因子等，可作用于細胞增殖的各個環節，主要包括以下一些類型。 !!（一）生長因子及其類似物 !!已知細胞可自分泌（)*+,-./01）生長因子（ 2.,3+4 5)-+,.，%6），該生長因子又可促進細胞自身的增殖作用而發生轉化。 7)..8 90+,0/):1;等人在研究已報道的 ’<%6氨基酸序列時，發現其序列與 $’$基因的編碼蛋白序列同源性較高， * $’$基因的編碼蛋白與 ’<%6!鏈的同源性達>?，因而可與細胞膜表面 ’<%6的受體結合，對細胞的生長、分小型噴霧干燥機裂和分化有重要的調節作用。當 $’$基因在含 ’<%6受體的細胞中過度表達，自分泌并引起細胞 ’<%6類似效應增高，導致細胞發生轉化。至此，人們從分子水平上證實了癌基因的表達產物可通過促進細胞的增殖而誘發癌變，同時也證實了某些癌基因表達產物的自分泌可不斷刺激細胞，造成大量生長信號的持續輸入，使細胞增殖失控而導致細胞轉化。屬于生長因子類癌基因的還有成纖維細胞生長因子（5/@.,@A);+ 2.,3+4 5)-+,.，6%6）家族成員的 ’() "、2$)和 .3. B；表皮生長因子（1C/:1.D)A 2.,3+4 5)-+,.，E%6）與轉化生長因子（+.)0;5,.D)+/,0 2.,3+4 5)-+,. !，&%6 !）家族成員的 4"56；30+家族 ’() $和 ’() (；類胰島素生長因子 "（/0;*A/0 A/F1 2.,3+4 5)-+,. "，G%6 "）等。并發現某些造血生長因子也具有使細胞轉化的潛能，如白介素 "（/0+1.A1*F/0 "，GH "）、白介素 (（GH (）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（2.)0*A,-8+1 D)-.,C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，%I JK6）和巨噬細胞集落刺激因子（ D)-.,L C4)21 -,A,08 ;+/D*A)+/02 5)-+,.，I JK6）等，它們均在逆轉錄病毒整合試驗中被發現。 !!（二）生長因子受體類 !!某些原癌基因的表達產物為跨膜受體，主要有兩類：一為酪氨酸蛋白激酶類受體，另一類為非酪氨酸蛋白激酶受體。酪氨酸蛋白激酶類受體在接受胞外生長刺激信號后，發生變構，并激活其胞內區的酪氨酸蛋白激酶活性，加速生長信號在胞內的傳遞而促進細胞的轉化。
非酪氨酸蛋白激酶受體在接受胞外信號刺激后，可與胞內的非受體型酪氨酸蛋白激酶結合，從而發揮其促進細胞轉化的作用。編碼具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生長因子受體的原癌基因有 4"56（編碼 E%6受體）、% $#+（編碼 6%6受體）、.+$（編碼 ’<%6受體）、 )"7（編碼 M%6受體）、+4)（編碼 7%6受體類似物）；編碼非蛋白激酶受體的原癌基因有 +89（編碼血小板生成素受體）和 +#$（編碼血管緊張素受體）等。 !!（三）胞內信號轉導蛋白類 !!當胞外生長因子與膜受體結合后，通過胞內一系列轉導體（ +.)0;:*-1.）將生長信號傳遞到胞質內、核內，引起一系列相關基因的表達而促進細胞增殖。某些癌基因編碼參與信號轉導激酶級聯反應過程的信號傳遞蛋白，如 "#$（! "#$、% "#$、& "#$等）基因表達產物是小 %蛋白，參與細胞增殖信號在細胞內轉導過程；另一些原癌基因表達與細胞增殖信號轉導相關的胞內蛋白激酶，如 +/$、"/$及 "#.等編碼絲氨酸 N蘇氨酸蛋白激酶、 #59、$"*編碼非受體性酪氨酸蛋白激酶、 *"7則編碼磷脂酶等。 !!（四）核內轉錄因子 !!當胞外生長信號傳入胞內，最終將導致一系列有關基因的表達，這些基因的表達將由信號轉導過程中 #"!第三篇 %遺傳信息的傳遞所活化的轉錄因子決定，而部分轉錄因子亦可被活化為癌蛋白。某些癌基因編碼與基因調控序列結合，并調節轉錄的反式作用因子，其表達產物定位于細胞核，在生長因子調控細胞增殖的過程中起重要的作用。這些癌基因主要包括 !"#家族（$ !"#、!# %、!& !、!’& "）、()*家族（$ ()*、()* %、+)* ,）、-.$家族
（$ -.$、/ -.$、0 -.$）、 -.1、/2 !%家族（’34、4.5 !#、1$4 $）等，在細胞受到生長因子刺激時，這些蛋白質可迅速表達，參與調節細胞生長、增殖、分化的過程。三、原癌基因激活的機制 %%正常細胞含有百余種原癌基因，正常情況下，大部分細胞原癌基因處于相對靜止狀態，表達水平較低或無表達，其表達水平或表達產物及其活性在細胞內受到嚴格的控制，不但無致癌作用，還在正常細胞的分裂、增殖、成熟、分化等過程中，特別在個體發育早期具有重要作用。大量的研究資料表明，原癌基因結構與有活性的癌基因及相應的病毒癌基因均非常相似。當這些原癌基因在受到物理（如射線）、化學（如致癌劑）和 &或生物（如 ’()整合、病毒感染）等因素的作用后，可部分或全部被活化，表達異常使生長信號的轉導偏離正常而引起細胞轉化或腫瘤發生，此過程被稱為原癌基因的激活。其激活可通過以下途徑。 %%（一）原癌基因點突變 %%在射線或化學誘變劑的作用下，某些原癌基因的單個堿基發生變異，導致 ’()復制過程中錯配（堿基替換），即點突變（*+,-. /0.1.,+-）。堿基替換，尤其是密碼子第一、二位堿基，往往會導致氨基酸的替換，蛋白質肽鏈中重要氨基酸的替換會嚴重影響其空間結構的形成。原癌基因的表達產物多具有促進細胞增殖的功能，當點突變發生后，對細胞增殖的刺激作用也增強；（!）該蛋白質的活性可能大大增強，（"）可能使該蛋白質的穩定性增加，導致其在胞內的濃度增加，對增殖刺激的時間和強度也隨之增加；（$）可能會引起 2()的錯誤剪接而改變蛋白質的結構和功能。原癌基因 ’&#的活化就是一個典型的例子。 6 ’&#基因由 $34個堿基組成，其第 $3位堿基（位于第一個外顯子中第 !"個密碼子）在正常細胞中為 5，而在腫瘤細胞中突變為 6，其編碼的 *"!蛋白的第 !"位氨基酸由正常細胞的甘氨酸殘基突變為腫瘤細胞的纈氨酸殘基（如圖 !4 !）。另外， ’&#基因的點突變還可以發生在密碼子 !$、37 847。突變引起其編碼的蛋白質之間微小結構改變能造成功能上極大的差別，導致 569酶活性的下降，使 *"!失去結合、水解 569的作用。一些化學致癌劑如亞硝酸鹽，可能引起鳥嘌呤 4位上發生甲基化。在復制時該甲基化鳥嘌呤將與胸腺嘧啶配對，最終由 55:變為 5):，結果其 *"!蛋白的列序中甘氨酸殘基被天門冬氨酸殘基取代。正常細胞 6 ’&#基因堿基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 55: 556 565腫瘤 6 ’&#堿基序列 )65 ):5 5)) 6)6 ))5 :65 565 565 565 55: 5:: 56: 556 565正常細胞 *"!蛋白的氨基酸序列 ;<.> 5?0 6@> A@B A<0 C1? C1? C1? 5?@ )?1 5?@ )?1 C1?腫瘤 6 ’&#編碼 *"!蛋白氨基酸序列
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